Leslie Jean Mann nació en San Francisco, California. Fue criada en Newport Beach, California por su madre, Janet Ann Ayres. A los diecisiete años, lanzó su carrera, apareciendo en varios comerciales de televisión.

Su salto de pantalla se produjo cuando fue elegida como la enfermera Mary en Birdland (1994). Siguieron otros papeles de televisión y cine, incluido The Cable Guy (1996), donde conoció a su esposo, Judd Apatow, quien era productor de la película. La historia cuenta que después de que Mann dejó su audición para el papel, Apatow se volvió hacia sus colegas y les dijo «ahí va el futuro Sra. Apatow».

Otros éxitos siguieron para Mann en proyectos como George of the Jungle (1997) y The 40-Year-Old Virgin (2005). También apareció junto a sus hijas, Maude Apatow e Iris Apatow, en Knocked Up (2007), Funny People (2009), This Is 40 (2012), ParaNorman (2012), Blockers (2018), Welcome To Marwen (2018), The Croods 2 (2020).